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新藥研發展望：重磅炸彈時代仍將延續
來源：醫藥網發布時間：2013-01-18點擊：4562次
生意社1月18日訊 制藥行業多位知名分析師對目前藥物開發狀態的評估顯示，新藥研發的曙光已經出現。而在從化學藥品到生物藥品的開發中，人類基因組學都發揮著關鍵性的作用。
患者對新藥療效的需求，使得提高新藥研發的生產力、更新新藥開發模式顯得更為迫切。在新的一年里，生物制品成為新藥開發的重點領域，藥物開發正在追趕基因組學革命的步伐，許多極具商業潛力的新藥足以使我們得出這樣的結論：現在預測銷售在“十億美元以上的‘重磅炸彈’級產品的時代即將結束”還為時過早。
本文將分別對今年乃至今后一段時期多種疾病領域的藥物研發情況進行預測和展望，以觀察“未來一代”新藥研發的動向與趨勢。
丙型肝炎藥物：競爭依舊激烈
隨著患者對更安全和更方便藥品需求的增加，丙型肝炎藥物的開發勢頭不減，未來其商業前景可觀。
雖然在2012年4月召開的歐洲肝臟研究協會（EASL）第47屆國際肝病會議上，核苷酸類似物聚合酶抑制劑（NUC）搶盡風頭，但緊接著在2012年8月，百時美施貴寶/Inhibitex公司的NUC化合物BMS-986094因導致心血管不良反應問題而終止研究，Idenix公司的晚期NUC藥物IDX719也因安全問題不得不再次向美國食品藥品管理局（FDA）提交申請。如今，僅剩下吉利德科學公司的sofosbuvir（GS-7977）進入Ⅲ期臨床試驗階段。如果能夠獲得批準，EvaluatePharma咨詢公司預測2018年該藥的銷售額將達到58億美元。
百時美施貴寶/強生/Medivir公司合作開發的蛋白酶抑制劑simeprevir，目前正在接受以百時美施貴寶NS5A抑制劑daclatasvir組成的復方藥物為對照的研究，如不出意外，該藥可能會在2014年獲批上市。
雅培的口服NS34A抑制劑ABT-450聯合雅培的加利巴韋林正處于Ⅲ期臨床試驗階段，目標是在2015年獲批上市。2012年11月在波士頓召開的美國肝病研究協會（AASLD）年會上，雅培表示其ABT-450在Ⅱb期臨床試驗中得到了良好結果，ADIS R&D Insight公司預測，到2019年，ABT-450將會取得“重磅炸彈”級銷量。
羅氏將繼續把重點放在非NUCs領域，如其正在開發的setrobuvir、danoprevir、mericitabine和復方制劑（目前已進入Ⅱ期臨床試驗階段）。
Achillion制藥公司的蛋白酶抑制劑sovaprevir目前也已進入Ⅱ期臨床試驗階段。
類風濕關節炎藥物：JAK3抑制劑占主導
雖然輝瑞的JAK3抑制劑tofacitinib存在一定的安全性問題，不過最終還是在2012年11月獲得批準。Decision Resources公司分析師邁克爾·拉維認為，tofacitinib是過去10年里第一個獲得批準的緩解病情抗風濕藥（DMARDs），預計該藥2018年的年銷售額將達到12億美元，而ADIS R&D Insight公司預測該藥到2015年就會達到“重磅炸彈”級地位。
盡管雅培旗下的阿達木單抗專利到期時間還早，不過該公司已經把開發口服JAK抑制劑作為其未來類風濕關節炎藥物研究的重點。2012年2月，雅培通過與比利時Galapagos公司簽署一項交易協議，獲得了口服JAK1抑制劑GLPG 0634（目前已進入Ⅱ期臨床試驗階段）。GLPG 0634在東歐開展的臨床試驗取得了不錯的效果。業內預計GLPG 0634獲得批準的日期為2017年1月。
Incyte公司和禮來共同開發的baricitinib也是一種口服JAK抑制劑，目前已進入Ⅱ期臨床試驗階段。
口服JAK抑制劑并非類風濕關節炎新藥開發的唯一選擇，Rigel制藥和阿斯利康另辟蹊徑，開發了口服Syk激酶抑制劑fostamatinib（目前已進入Ⅲ期臨床階段）。邁克爾·拉維預測，fosamatinib將在2015年獲批上市，到2018年年銷售額將會達到4.5億美元。
癌癥藥物：多項成果可期
在癌癥藥物領域，無論是傳統的領導者還是后起之秀，近期取得的成功無不借助于提高產品的安全性和有效性。
在惡性黑色素瘤領域，Zelboraf屬于BRAF抑制劑，它起效更迅速，具有良好的治療反應率，但只有大約一半的患者帶有BRAF突變。羅氏最近宣布啟動Zelboraf/GDC-0973復方制劑的Ⅲ期臨床試驗，后者是從Exelixis公司的激酶抑制劑研發平臺獲得的一個小分子MEK抑制劑。
葛蘭素史克也正在開發類似Zelboraf的惡性黑色素瘤藥物BRAF抑制劑dabrafenib，該藥與法國bioMerieux SA公司的搭配診斷產品同時開發。葛蘭素史克的新型口服靶向藥物dabrafenib與葛蘭素史克/日本煙草公司的MEK抑制劑trametinib復方制劑也正處于開發中。dabrafenib和trametinib是作為單一治療藥物分別在美國和歐洲進行預注冊，葛蘭素史克正在進行其復方制劑的Ⅲ期臨床試驗。在2012年美國臨床腫瘤學會（ASCO）年會上公布的兩項Ⅲ期臨床研究顯示，dabrafenib和trametinib治療BRAF突變黑色素瘤的療效都優于化療藥物。
百時美施貴寶的nivolumab是抑制程序性死亡受體1（PD-1）的單克隆抗體，目前該公司正在對其治療惡性黑色素瘤（在日本進入Ⅱ期研究）、腎癌、非小細胞肺癌以及其他癌癥和其他疾病進行研究。
在乳腺癌領域，羅氏的T-DM1（曲妥珠單抗，emtansine）作為乳腺癌的二線治療藥物已進行預注冊。T-DM1是羅氏的赫賽汀（曲妥珠單抗）通過鏈接器與ImmunoGen公司的抗有絲分裂劑DM1鏈接成的具有細胞毒性治療作用的抗體藥物共軛物。Dako HercepTest抗體與HER2 FISH pharmDx檢測試劑將作為T-DM1的搭配診斷試劑。TDM-1作為二線治療藥物獲得批準后，羅氏預計會繼續為其申請一線治療藥物適應證。赫賽汀在歐盟的專利在2014年到期，在美國要晚4年左右到期。湯森路透、Decision Resources和Kantar Health公司都預測T-DM1將會達到“重磅炸彈”級銷量。
在前列腺癌領域，挪威生物技術公司Algeta和拜耳正在開發的鐳-223氯化物治療藥物（歐洲商品名為Alpharadin，美國商品名為Xofigo），目前已進入Ⅲ期臨床試驗階段。鐳-223氯化物擁有一個全新的作用機制，采用了放射性同位素，作為鈣模擬物靶向作用于骨轉移，而不會影響正常的骨髓。Algeta公司正在對該藥治療轉移性激素抵抗性前列腺癌進行測試，拜耳已開始在美國、加拿大、歐洲和以色列對該藥進行擴大適應證研究。
Aragon制藥公司正在開發的前列腺癌藥物ARN 509目前處于早期研究階段，該藥用于對Zytiga治療沒有應答的患者。
在血液腫瘤領域，Ariad制藥的急性淋巴細胞白血病（ALL）和慢性粒細胞性白血病（CML）藥物ponatinib正在等待美國和歐洲批準。Decision Resources公司預測該藥到2018年銷量將會超過8億美元。
Celgene公司的多發性骨髓瘤藥物pomalidomide正在美國和歐洲進行預先注冊，其在美國的處方藥物使用者收費法案（PDUFA）日期為2013年2月。
Pharmacyclics公司和揚森生物技術公司的ibrutinib，是一種用于治療慢性淋巴細胞白血病（CLL）的新型Bruton酪氨酸激酶（BTK）抑制劑，目前處于Ⅲ期臨床試驗階段。湯森路透預測，該藥如果獲得批準，到2017年將達到“重磅炸彈”級銷量。
高脂血癥藥物：CETP抑制劑唱主角
CETP是血漿中的一種糖蛋白，它能夠把膽固醇酯從高密度脂蛋白（HDL）轉變為低密度脂蛋白（LDL）乃至極低密度脂蛋白（VLDL），并交換甘油三酯，從而在調節血漿HDL水平和重塑HDL顆粒組成方面發揮重要作用。因此，CETP抑制劑被認為是對冠狀動脈粥樣硬化最有治療潛力的藥物之一。
目前正在開發的CETP抑制劑主要有兩種：一是默沙東的anacetrapib，湯森路透預測其具有“重磅炸彈”級銷量前景，不過該藥在2016年之前獲批希望不大；二是禮來已經進入Ⅲ期臨床試驗的evacetrapib。
另外，Regeneron公司/賽諾菲的alirocumab也已進入Ⅲ期臨床，用于治療高膽固醇血癥或血液中的膽固醇水平過高，該藥在Ⅱ期臨床試驗中就顯示出出色療效。湯森路透預測該藥如果獲批上市，有望取得“重磅炸彈”級銷量。另一個是安進公司用于治療高膽固醇血癥或家族性高膽固醇血癥的AMG 145，也已進入Ⅲ期臨床。ADIS R&D Insight公司預測，這兩種PCSK9抑制劑有望在2016年1月獲得批準。湯森路透預測，這兩種藥物在銷售高峰時銷售額可達40億美元。
糖尿病藥物：獲得漸進式改進
在1型糖尿病領域，至少在短期內還沒有令人印象深刻的新產品。目前正在開發的新型長效胰島素替代療法主要是諾和諾德的Tresiba（degludec）和Ryzode（degludecplus）。Tresiba是超長效胰島素治療藥物，療效持續時間超過24個小時，其競爭產品為賽諾菲的長效胰島素來得時（甘精胰島素），其療效僅能維持24小時。Ryzodeg是另一種超長效胰島素，也具有類似的作用時間，但增加了速效胰島素門冬胰島素，在用餐時使用。
禮來和勃林格殷格翰也正在聯合開發長效胰島素LY2605541和LY2963016，目前正與來得時進行治療1型和2型糖尿病的對照研究（Ⅲ期臨床試驗）。研究顯示，LY2605541除具有與來得時同樣的療效外，還具有減肥的益處。其如果能夠通過后續的試驗，將會超越競爭對手。
除了胰島素類藥物，強生的選擇性2型納葡萄糖轉運子（SGLT2）抑制劑canagliflozin也取得了積極的臨床數據，其中一項Ⅲ期臨床試驗表明，該藥優于默沙東的“重磅炸彈”級2型糖尿病藥物DPP-4抑制劑Januvia（sitagliptin，西格列汀）。研究還表明，canagliflozin具有減肥益處。據悉，FDA將會重點審議該藥物的安全性。ADIS R&D Insight公司預測，canagliflozin如獲FDA批準，到2015年銷售額將高達12億美元。而百時美施貴寶/阿斯利康的SGLT2抑制劑dapagliflozin因FDA要求提供更多的安全數據而遭到延遲批準。但在歐洲，該藥于2012年11月獲得歐盟委員會批準。
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